西拉斐特，印地安那州——从头部受到重击到阿尔茨海默氏症相关损伤的开始需要多长时间?
一种能够追踪震荡力对大脑细胞群的影响的设备表明，答案是在几个小时内。普渡大学(Purdue University)正在研发的“芯片上的创伤性脑损伤(TBI)”打开了一扇通往因果关系的窗户，这种因果关系随着几十年的流逝而显现出来，但很难追溯到它的起源。
普渡大学兽医学院Mari Hulman George应用神经科学教授、首席研究员Riyi Shi说:“我们基本上是在创造一个微型大脑，我们可以撞击它，然后进行研究。”“我们知道脑外伤和阿尔茨海默病之间存在联系;这在临床观察中得到了很好的证实。但梳理出基本的基本途径并不容易。有了芯片上的脑外伤，我们就能测试很多在活体动物身上很难做到的假设。”
在最近发表在《芯片实验室》(Lab on a Chip)上的一项研究中，Shi领导的一个研究小组让胚胎小鼠培养的神经元簇承受了三次200 g的冲击力，每次冲击力都接近足球运动员单次撞击的上限。创伤导致丙烯醛(一种与氧化应激和神经退行性疾病相关的分子)的产生立即激增，并导致错误折叠的淀粉样蛋白β 42 (AB42)团块的增加，这种蛋白团块存在于阿尔茨海默氏症患者大脑中的斑块中。另外的实验追踪了撞击、丙烯醛和AB42之间的联系。
该设备还可以用于测试可能的治疗方法，包括已知的降低丙烯醛水平的药物。在目前的研究中，Shi的团队使用该设备显示，药物肼(一种已知的丙烯醛清除剂，已被美国食品和药物管理局批准用于降血压)可以减少丙烯醛的数量和受打击后神经元簇中产生的错误折叠AB42的水平。Shi在研究神经退行性疾病、丙烯醛和肼方面有着悠久的历史，他说，芯片上的创伤性脑损伤实现了他20多年来一直在寻找的发现。
“既然我们知道发生了什么，我们能做些什么吗?”答案是肯定的，”施说，他也是普渡大学综合神经科学研究所的成员。“丙烯醛与时间有关;它在那里的时间越长，它引起的AB42聚集越多。在这里，我们表明，如果我们用这种药物降低丙烯醛，我们可以降低炎症和AB42聚集。”
该装置由普渡大学瘫痪研究中心定制，使用钟摆将特定的重力传递到一个小房间里，房间里有25万个神经元，由一层营养物质支撑。嵌入在腔室中的微电子阵列测量神经元的电活动，这将维持几个星期的功能放电模式，而一个清晰的观察口允许微观观察神经元。研究人员每隔一段时间将神经元簇从房间中取出，以进行特定的生化测量。
施说:“我们在这里做了一些独特的事情，但其中最大的一点是，你可以在不损坏芯片的情况下撞击它，所以你可以对一个活体模型产生影响，并继续研究它。”
Shi在研究生院就开始研究这个装置，经过几十年的发展，他整合了一些特征，使研究初始打击的后果成为可能。2022年发表在《自然科学报告》(Nature Scientific Reports)上的一篇论文使用该设备展示了撞击后丙烯醛的激增，施说，最近的发现暗示了该模型的力量。
“多亏了这个设备，人们应该知道，当你脑震荡时，你不会有10年的时间才会看到损伤，”施说。“时间紧迫，如果我们想做点什么，我们需要迅速采取行动。”
在注射后的24小时内，结果显示神经元簇中的丙烯醛水平升高，错误折叠的AB42的产生增加了350%。Shi说丙烯醛通过与有助于结构稳定的蛋白质部分结合而使正常的AB42变形。事实上，当研究小组进行了一个简单的实验，将大量丙烯醛与悬浮在液体中的正常纯化AB42结合在一起时，他们发现错误折叠的AB42水平升高。正确折叠的蛋白质非常脆弱，即使在液体中(不含丙烯醛)受到正常纯化的AB42的冲击也足以引起错误折叠。
“这种淀粉样蛋白病理在几小时内就开始了，也许是立即开始的。这是从未听说过的。”“这就像攻击房屋墙壁上的承重柱。如果你弄断了那匹马，房子当然会塌下来。”
Shi与普渡大学的同事Edmond A. Rogers(第一作者)、Timothy Beauclair、Jhon Martinez、Shatha J. Mufti、David Kim、Siyuan Sun、Rachel L. Stingel、Nikita Krishnan和Jennifer Crodian(普渡大学瘫痪研究中心的高级研究员)以及Charles River实验室的Alexandra M. Dieterly一起参与了这项研究。这项研究得到了印第安纳州、美国国立卫生研究院和Plexon公司的支持。
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